STAR Protocols︱赵敏课题组提出物理干预甲基苯丙胺使用障碍心理渴求新方案

撰文︱陈天真

责编︱王思珍

药物使用障碍（substance use disorder，SUD）的有效治疗一直是成瘾领域最关注的问题之一。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性脑刺激技术，可以调节异常的脑激活或神经回路，从而改善患者的临床症状[1,2]。目前在对SUD的rTMS研究中，主要集中在背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）[3]，其干预有效性有限，且缺乏个体化策略。腹内侧前额叶（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）是另一个与毒品线索反应性息息相关的前额叶-纹状体环路脑区，并与强化学习异常、毒品病理性记忆形成等紧密相关。然而，目前仍缺乏具有临床证据的VMPFC单靶点及联合靶点干预方案的制定，特别是优于刺激经典靶区DLPFC的方案。

2021年12月17日，上海市精神卫生中心的赵敏课题组在Cell子刊STAR Protocols杂志在线发表了题为“A transcranial magnetic stimulation protocol for decreasing the craving of methamphetamine-dependent patients” 的实验方案文章（Protocol），提出了DLPFC单靶点、VMPFC单靶点及双靶点联合刺激的临床干预方法，相关论著也已发表 [4] 。赵敏课题组自2016年以来，围绕物质使用障碍的渴求、认知损害及情绪异常，探索了rTMS及经颅电刺激矫治成瘾相关症状的系列干预方案的有效性及神经机制 [5,6] ，提供了重要的临床证据。

在既往多年工作基础上，这一工作详细阐述了靶向DLPFC和VMPFC的三种rTMS干预流程，为甲基苯丙胺使用障碍患者的心理渴求、情绪和睡眠等临床症状的改善提供潜在有效的治疗策略。他们选择了θ爆发脉冲刺激（theta burst stimulation，TBS）为基础参数，该参数在干预抑郁症患者的研究中被证实能带来更高的效益。具体而言，该工作的TBS参数为每200 ms发出3次50 Hz脉冲（图1），其中连续性θ爆发脉冲刺激（continuous TBS，cTBS）为连续60秒的刺激(总共900次脉冲)，而间歇性θ爆发脉冲刺激（intermittent TBS，iTBS）为5分钟的间歇性刺激（每刺激2秒休息8秒，共900个脉冲）。一般认为，iTBS模式具有兴奋靶脑区的作用，cTBS具有抑制靶脑区的作用。

图1 连续性与间歇性θ爆发脉冲刺激模式演示图

（图源：Chen T, et al., STAR Protoc. 2021） 

三项rTMS刺激方案分别包括：

（1）采用iTBS刺激参数靶向左侧DLPFC，1次/天，5次/周，共两周；

（2）采用cTBS刺激参数靶向左侧VMPFC，1次/天，5次/周，共两周；

（3）采用iTBS刺激参数靶向左侧DLPFC联合cTBS刺激参数靶向左侧VMPFC（即联合刺激组，刺激顺序随机），1次/天，5次/周，共两周。

对于VMPFC靶区，TMS刺激线圈放置位于FP1的中心位置（放置方式如图2），对于DLPFC靶区，TMS刺激线圈放置位于F3的中心位置（放置方式如图3）。

图2 腹内侧前额叶定位示意图

（图源：Chen T, et al., STAR Protoc. 2021）

图3 背外侧前额叶定位示意图

（图源：Chen T, et al., STAR Protoc. 2021） 

如何设置伪刺激对照组也是rTMS研究的重要部分。为了保证三组刺激干预策略疗效的可靠性，在该工作中，伪刺激的干预参数随机选择iTBS参数或cTBS参数，线圈则采用伪刺激线圈（几乎不带来磁场刺激效应）。下述一系列措施也保证了盲法的有效性：

(1) 每组在刺激时均逐渐增加刺激强度，进而增强患者的舒适度。

(2) 线圈与目标部位之间放置薄的PE泡沫板(厚度=0.5mm)，减少rTMS直接接触头皮的冲击感和不适。

(3) 告知患者互相之间不要讨论治疗的细节。

(4) 告知患者不要告知结局评估者具体的治疗过程。

(5) 进行结局评估或统计分析的研究者不知道具体的研究分组。

图4 甲基苯丙胺使用障碍患者接收三种干预方案或伪刺激方案的疗效比较

（图源：Chen T, et al., STAR Protoc. 2021）

这三种方案的疗效如何？研究发现，相较于伪刺激，这三种刺激方案都能显著降低甲基苯丙胺使用障碍患者的心理渴望（图4）。另外，三种刺激方案治疗应答平均时间也显著短于伪刺激组。与接受DLPFC iTBS治疗方案的患者相比，接受联合治疗方案的患者应答的时间更短。在不良反应上，三组刺激方案的不良反应症状轻微且均可被耐受，在治疗期间逐渐好转，组间无显著差异。

图5 经颅磁刺激干预方案流程

（图源：Chen T, et al., STAR Protoc. 2021）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，在这项工作中作者团队建立了针对甲基苯丙胺等物质使用障碍的单靶点与双靶点联合刺激方案（图5），进一步提升了治疗的有效性。在此之前，赵敏课题组发表首项探索经典高频（10Hz）刺激方案治疗甲基苯丙胺使用障碍的工作，并揭示了其潜在的治疗机制[7]。相信通过不断的开拓和优化治疗方案，经颅磁刺激等物理干预也将有望为成瘾性疾病人群的症状改善、预后和生活质量提升带来更大获益。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xpro.2021.100944

上海市精神卫生中心博士陈天真（左一）和博士后苏杭（左二）为这一工作共同第一作者，赵敏教授（右一）为通讯作者。该工作得到了上海市精神卫生中心脑电影像研究室（王继军、钱禛颖等）、上海市禁毒局、上海市公安所强制隔离戒毒所的大力支持，并得到了国家科技部重大专项、国家自然科学基金、上海市科委等机构和经费的大力支持。

（照片提供自赵敏实验室）

上海市精神卫生中心赵敏课题组正在长期招聘物理干预、脑电影像采集与分析、灵长类动物实验等相关方向研究助理（若干名）作为团队中的研究成员参与交叉学科的研究。欢迎应聘者根据自身背景申请工作岗位！待遇从优！可直接联系文章中的邮箱地址。

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参考文献（上下滑动查看）  

1. Wilson MT, et al. Biophysical modeling of neural plasticity induced by transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol. 2018; 129:1230-41.

2. Ekhtiari H, et al. Transcranial electrical and magnetic stimulation (tES and TMS) for addiction medicine: a consensus paper on the present state of the science and the road ahead. Neurosci Biobehav Rev. 2019; 104:118–40.

3. Zhang JJQ, et al. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on craving and substance consumption in patients with substance dependence: a systematic review and meta-analysis. Addiction. 2019; 114:2137–49.

4. Chen TZ, et al. The exploration of optimized protocol for repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of methamphetamine use disorder: A randomized sham-controlled study. EBioMedicine. 2020; 60:103027.

5. Xu XM, et al. The transcranial direct current stimulation over prefrontal cortex combined with the cognitive training reduced the cue-induced craving in female individuals with methamphetamine use disorder: A randomized controlled trial. J Psychiatr Res. 2021; 134:102-110.

6. Su H, et al. Intermittent theta burst transcranial magnetic stimulation for methamphetamine addiction: A randomized clinical trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2020; 31:158-161.

7. Su H, et al. High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex for methamphetamine use disorders: A randomised clinical trial. Drug Alcohol Depend. 2017; 175:84-91.

制版︱王思珍

本文完